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在这样一个走心伤神，走肾伤身的时代里，“走胃”还可以建个“研究所”，《自然》杂志一直关注着从人的多能干细胞到mini胃的“养成”研究。美国辛辛那提儿童医院的韦尔斯（Wells）实验室孕育数年，在用多能干细胞人工养成mini胃的道路上又添了一块砖：继胃窦细胞之后，胃底细胞也可在培养皿里养成，还具有胃底腺的功能。在科学家用多能干细胞定向分化成特定器官的幻想里，华丽丽地打了一针鸡血。
从胃窦到胃底的距离
故事要从2014年一篇发表在《自然》杂志上的论文说起。那年冬天，凯尔•麦克拉肯（Kyle McCracken）在《自然》发表了自己“如何养出mini胃”系列的第一篇论文。虽然，凯尔早在2011年就在《自然-实验指南》（Nature Protocol）上分享了“如何养出小肠细胞”的详细操作说明，但mini胃的养成才是他真爱。历时2年余，凯尔终于完成了从胃窦到胃底的“养胃”飞跃。
要理解这一切，我们需要先梳理一下“胃袋”的结构。根据解剖学位置，我们可以粗略地把胃分成胃底（虽然你站着的时候，胃底“站”得最高）、胃体和胃窦。部位不同，胃黏膜层的细胞构成也稍有不同。根据胃底和胃窦构成细胞类型的不同，科学家就可以辨别多能干细胞向胃组织分化后最终形成的到底是哪一块胃。
胃的解剖结构及细胞构成示意图。图片：文献1-2
让多能干细胞定向分化成单一的组织成分已经是人生巅峰第一步了。多能干细胞理论上可以分化成各种组织，然而养过的人都知道多能干分化是个多折磨人的小妖精，一觉起来便是沧海桑田。
每个胚胎从受精卵开始，都会经过三胚层阶段（内胚层、中胚层和外胚层），定下初步分化基调，然后不同的胚层逐步分化形成特定的器官。内胚层的一部分在胚胎发育的过程中会逐渐分化成叫做“前肠”的器官。前肠进一步发育才会变成胃。对于科学家来说，从前肠阶段开始，通过改变诱导条件，不论是让细胞定向分化成胃窦还是胃体，都是开创性的工作。然而，韦尔斯实验室从黏膜层“基础款”的黏液细胞和内分泌细胞开始，到胃窦部产生胃泌素的G细胞，再到分泌胃蛋白酶原的主细胞，最后到分泌胃酸和内因子的壁细胞，稳扎稳打，逐一拿下，期间艰辛不足外人道也。
跨越一个胃
从2014年首次在培养皿里面用人多能干细胞培养出胃窦细胞，到2017年培养出胃底细胞，其间的区别，不仅仅在于胃底和胃窦的不同，更在于对“胃底之所以会分化为胃底”原因的探索。这一次，凯尔找到了多能干细胞在向胃底分化的途中至关重要的Wnt/beta-catenin通路。具体细节复杂艰深，不必细究。吾辈需要谨记于心的，是走向人生巅峰的第二步：找到属于你的信号通路。其实，整个培养流程从2011年的“肠养成”就开始了，一直延续着，成型之后再不断微调。在后续分化阶段，从2014年的“我就这么鼓捣出来了，厉害吧”，到2017年的“我们这么干是有根有据的”，体现的，是不断求索，而非固步自封的执念。
多能干细胞向胃组织分化流程图。图片：文献1-3
从论文到新闻，从科研到临床
年初此文一出，各种报道蜂拥而至。辛辛那提儿童医院自己的报道，被Science Daily引用，出现在各类科学报道上，且内容均一性高。数日后，国内出现汉化版同款报道，只是不像Science Daily一般给出了原文出处，其中可读性较高的是微信端的一篇试剂商广告，只能说：现在卖抗体都需要熟读CNS文献，当真不易。
论文“原创＋高冷”，报道“重复＋接地气”，这样的 “反差萌”也体现在目前多能干细胞培养向临床的转化上。韦尔斯实验室的负责人詹姆斯•韦尔斯（James M. Wells）曾经表示，团队的长期目标是培养出“私人定制”的胃组织，治疗胃溃疡等消化系统疾病。他们也一直关注着幽门螺旋杆菌对mini胃的作用，尝试着用mini胃治疗溃疡。很振奋对不对？前途一片光明有没有？有没有世界尽在掌握的感觉？
以后“修理”溃疡的胃，就可以用我们自制的“补丁”啦！图片：123rf
然而，胃壁之复杂，从文中的图就可以看出——黏膜、黏膜下层、肌层和外膜……哪怕经过了34天的历练，mini 胃也不过能拥有类似黏膜中上皮层和固有层的结构，且细胞排列尚远不如真的胃来得“紧致细滑”，更不要说肌层组织了。不过，培养mini胃依旧促成了对胃胚胎发育调控的研究。只是，想让多能干细胞“听话”的指哪儿“打”哪儿，乃至用于临床，科学家们仍是路漫漫其修远兮。（编辑：水白羊、红色皇后，题图来源：Obesity Coverage）
参考文献：
- McCrackenKW, Aihara E, Martin B, Crawford CM, Broda T, Treguier J et al.Wnt/beta-catenin promotes gastric fundus specification in mice and humans.Nature. 2017;541(7636):182-7. doi:10.1038/nature21021.
- McCrackenKW, Cata EM, Crawford CM, Sinagoga KL, Schumacher M, Rockich BE et al.Modelling human development and disease in pluripotent stem-cell-derivedgastric organoids. Nature. 2014;516(7531):400-4. doi:10.1038/nature13863
- McCrackenKW, Howell JC, Wells JM, Spence JR. Generating human intestinal tissue frompluripotent stem cells in vitro. Nature protocols. 2011;6(12):1920-8.doi:10.1038/nprot.2011.410
- ScientistsTissue-Engineer Part of Human Stomach in Laboratory, https://www.cincinnatichildrens.org/news/release/2017/stem-cells-generate-human-stomach Scientists Tissue-Engineer Part of Human Stomach in Laboratory, https://www.sciencedaily.com/releases/2017/01/170104133559.htm
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发表于 2021-3-3 23:31:28
